No caixão de Sir Francis Drake faz com que um caçador de tesouros dos dias de hoje, NATHAN DRAKE, saia em uma expedição em busca do tesouro lendário do El Dorado, levando-o à descoberta de uma ilha perdida no meio do oceano Pacífco. A busca torna-se mortal quando ele e sua parceira ficam encalhados na ilha e passam a ser perseguidos por mercenários. Com menos armas e em menor número, ele deve lutar para sobreviver à medida que começa a desvendar os terríveis segredos escondidos na ilha.