Quake 4 começa exatamente onde Quake 2 termina, o líder máximo dos Stroggs é eliminado por um herói da resistência humana após uma longa e sofrida campanha, em seqüência são dadas ordens de eliminar a ameaça Strogg de uma vez por todas, para isso é necessário derrotar os asquerosos alienígenas em seu próprio planeta. Durante o jogo serão encontradas outros soldados, que o auxiliarão durante sua aventura, entre eles médicos e técnicos capazes de curar ferimentos profundos e reparar danos graves à estruturas úteis, e veículos para auxiliar na luta contra os inimigos da humanidade
